舞台は1986年のアメリカ東海岸の架空リゾート都市「バイスシティ」（米国フロリダ州マイアミがモデル）。前作同様、自由に自動車を盗み走ることもできる。さまざまな人物から仕事を請け負い最終ミッションへと進んでいく。
パノラ 暮し情報 ブーケ アカシア シーケン ブッサフマ ミストダ ユーロ ミリタ チャーミ 陽陽次 シャルテマ しゃる 淡き宵 プレス ウーハイ コラー オパールグ マイト モルフォ チュー エージ ソロ ブルカ ムスタ サイボー パクト けいらい トランス おおわひん シーラ ネクタ グアニリ モスキ アングル コロンボラ ボイルド しめじ アカンバ ダイナマイ テレメ 検索メンス テラス ドクダミ ルランナー モーリシャ プレスリ セルン ブレー さんじゅ
今回から洋服店に入ることで衣装変えができるようになった（警察への指名手配から免れることにも使えるし、もちろんこれを用いたミッションも存在する）。また、救命、消火、タクシー、処刑ミッション（パトカー・覆面パトカー・FBIカーなどが用意され、どれにも頑丈さに違いがあり、ミッション遂行にも便利さがある。これはシリーズ共通）も用意されているが、今回から新たにピザ配達ミッションが加わった。ある程度建物の中には入れるようになり、お金を貯めると隠れ家や店などを購入して経営できるようにもなった。乗り物もバイク、ヘリコプター、戦闘ヘリ（ヘリに乗れるのは本作から）などがあり、前作より自由度がアップした。また保安部隊では私服警官が登場。彼らの登場は手配レベル3からである。武器はサブマシンガン系のUZI（ウージー）。 手配レベル6では前作の軍隊が強すぎたのか少々軍人が弱体化されている。（武器は手配レベル5のFBIと同じMP5である）
作中に登場する人種は、コロンビア人、ハイチ人、キューバ難民など。また、このゲームには「チートコード」と呼ばれる裏技コマンドが存在する（前作の『GTA3』にも存在している）。「体力回復」「武器を手に入れる」「指名手配度がゼロになる」といったものから「車が水上走行」「重力軽減」といったウイットに富んだものもある。なお、PS2版においてチートコードを使用した後にセーブしようとすると「セーブデータに影響を与える可能性がある」といった警告が表示されるが、実際は不明である。
本作にも「隠しパッケージ」のシステムがあり、バイスシティ中にばら撒かれた100個のトーテムポールを集めると、個数に応じた特典が貰える。また、達成度が100%になった際「ごほうび」が手に入るようになった。
武器
武器も前作の武器も登場するが新たにコルトパイソン、ミニガン、メリケン、ゴルフクラブ、ナイフなどが増えた。 なお、今作から同じタイプの武器は同時に持つ事が出来なくなった（例えば、ピストルとコルトパイソンは同じタイプの為、同時に持つ事は出来ない）。
メリケンサック(アイコンは白色)
投てき武器系(アイコンの色は青色)：手榴弾、火炎瓶、リモート爆弾（初期版には催涙ガスもあったが描写が重くなるという事態が発生したため以降の作品では登場しなくなった）
近接武器系(アイコンの色は水色)：バット、警棒、ゴルフクラブ、ハンマー、ナイフ、ドライバー、肉切り包丁、ナタ、日本刀、チェーンソー
ハンドガン系(アイコンの色は黄色)：ピストル、コルトパイソン(正式は.357)
サブマシンガン系(アイコンの色は黄色)：Tec9、イングラム(正式はMac)、ウージー(正式はUz-1 9mm)、MP5(正式はMP)
ショットガン系(アイコンの色は緑色)：クロームショットガン(正式はショットガン)、短銃身ショットガン(正式はスタビーショットガン)、スパスショットガン(正式はS.P.A.S. 12)
アサルトライフル系(アイコンの色は橙色)：ルガー(正式はクルーガー)、M4
重火器系(アイコンの色は紫色)：ロケットランチャー、火炎放射器、ミニガン、M60機関銃
狙撃武器系(アイコンの色はピンク色)：スナイパーライフル、PSG1(正式は.308 Sniper)
登場人物
主な登場人物
カッコ内は声優名を表す。日本語の呼称は日本語版に準拠。
トミー・ベルセッティ Thomas "Tommy" Vercetti (Ray Liotta)
主人公。35歳。リバティーシティで一大勢力を誇るマフィア「フォレッリファミリー」の一員だが、とあるシノギ（通称「ハーウッド事件」）でボスのソニー・フォレッリが警察にタレこんだため逮捕され、15年もの間刑務所に服役していた。出所後、ヴァンスファミリーとの大口の麻薬取引のためバイスシティに派遣されたが、取引を麻薬王リカルド・ディアスに襲撃され、薬も金も奪われた上に仲間を殺されてしまう。その後は数々の困難を乗り越え、ディアス、ソニーを倒しバイスシティのどん底から這い上がる。武器、運転技術もさることながらプロデューサー、経営者としても辣腕を発揮するシリーズ屈指の多才。とあるミッションで父親が印刷工だったという過去を明かす（跡を継ぐつもりだったが全く違う人生になってしまったとも）。
ケン・ローゼンバーグ Ken Rosenberg (William Fichtner)
フォレッリファミリーの顧問弁護士で、ローゼンバーグ法律事務所所長。33歳。ケチで神経質で臆病者でコカイン中毒者。弁護士になるためのロースクール卒業試験でカンニングをした疑いもあり、陪審員を脅迫するために用心棒を雇ったりと評判はあまり良くない。また勝訴の確率がめっぽう低いことからケント・ポールをして「無罪でも死刑にするダメ弁護士」と言わしめる。トミーがバイスシティに来てからは彼と親友になり、2人でバイスシティを牛耳っていく。容姿のモデルは、カリートの道に出てくるクラインフェルド弁護士と思われる。Grand Theft Auto: San Andreasにも登場。
ファン・ガルシア・コルテス Colonel Juan García Cortez (Robert Davi)
某中米国軍の元大佐。祖国では実に30回以上のクーデターを生き残った。また9度の死刑宣告もされているが、すべて執行を免れた人物でもある。また、その度に不可解な昇進を繰り返している。ケンの知人で、月に何回か大型クルーザーでパーティーを開催している。トミーに仕事をしてもらう代償として取引を襲った犯人の捜索に協力し、犯人がディアスだという事を突き止めた。チップをフランス政府に奪い返されそうになり、祖国に戻った。自らの地位を利用して、絶滅危惧種の動物を食するのが趣味。妻とは病で死別している。娘のメルセデスが後に弁護士を目指しているという噂を知り心配している。
ランス・ヴァンス Lance Vance (Philip Michael Thomas)
メキシコ人で32歳。兄ヴィクターとともにフォレッリファミリーとの取引をしようとしていたが、取引の最中にディアスに襲撃され兄を殺害されてしまう。復讐のためにクエンティンと偽名を使いディアスの組織に潜入。ディアスの暗殺に失敗し殺されそうになるが、トミーに救われ相棒となり、2人で再度ディアスの暗殺を実行する。その後のベルセッティファミリーにおいては中心的な人物であったが、自らを一人前として見ないトミーに愛想を尽かしフォレッリファミリーに寝返る。最後はソニーとともにヴェルセッティ邸を襲撃するも、トミーに始末される。Grand Theft Auto: Vice City Storiesにも登場。『GTAVCS』の時のように眼鏡は掛けておらず、お調子物ではなくしっかりした性格になっている。なお、ランスの声優をしているフィリップ・マイケル・トーマスは「マイアミ・バイス」のリカルド・タブス役で出演している。
ソニー・フォレッリ Sonny Forelli (Tom Sizemore)
リバティーシティのマフィア「フォレッリファミリー」のボス。服のセンスが最低。若くして組織のトップに立ち、15年前トミーを警察に売りムショに入れた。今回もトミーの存在がビジネスに悪影響と考え、自作自演の陰謀劇でトミーを嵌める。トミーのバイスシティでの成功を横取りするためヴェルセッティ邸を襲撃するが、返り討ちに遭う。
リカルド・ディアス Ricardo Diaz (Luis Guzmán)
バイスシティの麻薬王で裏社会の支配者。1978年にコロンビアから入国した（入国の際、移民帰化局に賄賂を払いグリーンカードを入手）。背がとても低く、身長コンプレックスである。ガンコレクターであり、常に武器を携帯している。コンセントを入れ忘れているのに気づかずビデオデッキが動かないと怒り壊すなど気性が荒く短気で(余談だが、このデッキの中に入っているビデオは彼の談によればⅢに登場したエル・ブッロの作品らしい)、自分勝手の上、キレ易い性格のため恐れられている。大金で警察などを買収している。部下に命じて冒頭の取引を襲撃させるが、トミーとランスの能力を評価し組織に入れた。2人に裏切られ殺そうとするが負け、瀕死の状態で頭を撃ち抜かれ死亡、地位と権力を奪われた。またリカルドが撃ち抜かれるムービーの中だけランスの武器がデザートイーグルになる。Grand Theft Auto: Vice City Storiesにも登場。
ケント・ポール Kent Paul (Danny Dyer)
イギリス人音楽プロデューサー。偽名を使っている疑いがあるが、本名は不明。毎晩のようにマリブクラブに顔を出すほど常連客で音楽業界の顔役。バイスシティの裏社会の事にくわしい。しかし誤魔化しが多いためトミーに毎度痛い目に合わされている。バイスシティではロックバンド「ラブフィスト」のマネージャーを務めている。大ボラ吹きで髪型や服のセンスも最悪である。SWATの隊員との関係があるらしく、一緒にバーにいるのを目撃されているらしい。不法滞在の嫌疑がかけられている。Grand Theft Auto: San Andreasにも出演する。ちなみに今作の彼の服装はトミーのアロハシャツの色違いである。
エイブリー・キャリントン Avery Carrington (Burt Reynolds)
51歳。テキサス出身で常にカウボーイハットを被っている。バイスシティの不動産王と呼ばれ、ワシントンビーチに高層ビルを建設中である。欲しい物を手に入れるためには手段を選ばない冷酷さを持つ。トミーの優秀さを評価し、部下にしたがっていた。また、ドナルド・ラブに哲学を教えている。
だが後に哲学を教えていたドナルド・ラブに殺害される。『Grand Theft Auto: Liberty City Stories』にも登場。
ウンベルト・ロビーナ Umberto Robina (Danny Trejo)
キューバギャングのボス。父のアルベルトとリトルハバナでカフェを営業している。ハイチギャングと縄張り関係で抗争している。不遜で言葉遣いが下品な男だが、縄張りのためなら全面戦争も欠かさない心を持つ。やたらと「男」という表現を強調したがる割には、行動が伴っていない臆病者。『Grand Theft Auto: Vice City Stories』にも登場。全ての依頼を片付けてくれたトミーの事は家族のように愛している。
フィル・キャシディ Phil Cassidy (Gary Busey)
南部出身の武器店主でケンとは知人。酒乱のダメ人間だが愛国者でもある。銀行強盗のためトミーに呼ばれた。銃器の扱いには手馴れており、80フィート先のハエも撃てる（自称）名人。「ブームシャイン/Boomshine」という密造酒を作っており、泥酔状態で爆薬を扱っていたため、自ら右腕を吹っ飛ばしてしまう。本人によると自称「ベトナム帰り」であり、数多くの部隊に所属していたと出張しているが、正式な軍の入隊記録によると激しい気性の荒さと酒乱の為、何度も入隊を拒否されている（しかし軍在籍時代の友人が複数人存在するため、何らかの理由で記録が改ざんされている可能性がある）。ちなみに、ゲーム中のムービーシーンで吹き飛んだのは右腕だが、製作側のミスのためかミッション終了時には左腕が無くなっている。本作以外にも、『Grand Theft Auto III』『Grand Theft Auto: Liberty City Stories』『Grand Theft Auto: Vice City Stories』にも登場する常連である。
メルセデス・コルテス Mercedes Cortez (Fairuza Balk)
コルテス大佐の娘。遊び好きでバイスポイントの一軒家に一人で暮らしている。ポールポジションクラブでストリップをしたり、ラブフィストとのドラッグセックスパーティーに参加したり、はたまたトミーに誘われてキャンディとともにスティーブのポルノ映画に出演するなど、かなりの奔放娘である。後に弁護士を目指して勉強中であることが発覚する。
ラブフィスト Love Fist
バイスシティでも人気のロックバンド。メンバーはジェズ・トレント "Jezz Torrent"（ボーカル）、パーシー "Percy"（ギター）、ウィリー "Willy"（ベース）、ディック "Dick"（ドラムス）の4人。精神異常者に命を狙われたため、トミーの尽力でミッチ・ベイカー率いるバイカーギャングに護衛を依頼する。メンバー全員が重度の薬物中毒者であり、いずれ劣らぬ変態の集団である。GTASAではカジノの青写真を誤魔化すためのカモフラージュとして彼らのポスターが使用されているほか、GTALCSにはマリアの部屋にラブフィストのポスターが飾られており、フランシス国際空港にはラブフィストの看板がある。
スティーブ・スコット Steve Scott (Dennis Hopper)
映画製作会社「インターグローバルフィルムズ」のポルノ映画監督。トミーの出資及びキャンディ・サックスの出演によって新作ポルノ映画を作製する。なぜかやたらとサメにこだわり、自分の作品にサメを登場させたがる（その事でトミーによく怒られている）。
その他の登場人物
アウンティ・プレ Auntie Poulet (Youree Dell Harris)
ハイチギャングのボスを務める老婆。前のボスをエイブリーの依頼を受けたトミーに殺されたため急遽首領となった。自分の甥もファミリーにいる。ブードゥー教の魔術を使ってトミーを操り、仕事をさせた。公式サイトの画像やイラストと実際のゲームとでは服の色が違う（公式やイラストでは黄色だが実際のゲームは紫になっている）。
ビッグ・ミッチ・ベイカー Big Mitch Baker (Lee Majors)
ベトナム戦争から帰還した退役軍人。現在はバイカーギャングを率いて抗争している。信用できる者しか仕事に使わない。動物を生きたまま食べる悪癖がある。トミーにバイクレースで敗れ、ラブフィストの警護を引き受ける。
カム・ジョーンズ Cam Jones (Greg Sims)
フィルの友人で金庫破りの名人。破れなかった金庫を抱えて逃走するところを警察に逮捕され、ワシントンビーチの警察署の留置所に拘留されていた。刑務所へ移送待ちだったがトミーに助けられ脱走、その礼として銀行強盗に協力する。プレイによって死んだり生き延びたりするがシナリオに影響は無く死亡したほうがプレイヤーには金銭面で有益。
ヒラリー・キング Hilary King (Charles Tucker)
フィルの友人。超高速のドライバーであり、ノイローゼで過食症の為太っている。母親から自分より強い者にしか従ってはならないと教育された。トミーとのレースで負けたため、トミーの銀行強盗計画で逃走用ドライバーを引き受ける。銀行強盗は成功したが、逃走中にトミーらを援護したところをSWATに射殺される。
ゴンザレス Gonzalez(Jorge Pupo)
コルテス大佐の部下で、サン・ドミニカ大使館文化部門職員。稼ぎをチョロまかすことが多く、トミー達の取引を襲われた原因を作った男。それを知った大佐の命令によりトミーに始末されてしまう。『Grand Theft Auto: Vice City Stories』にも登場しその時とは髪型が違っている。
アレックス・シュラブ Alex Shrub (Christopher Lucas)
下院議員。極右国粋主義者であり、票集めのためなら手段を選ばない。酒癖、女癖が悪い。ポルノ女優キャンディ・サックスと関係を持っている。何故か公式サイトのBJスミスの画像で背景に写っている彼の格好が水着一丁になっている（実際のゲームではスーツ姿である）。
キャンディ・サックス Candy Suxxx (Jenna Jameson)
有名なポルノ女優。トミーの作製したポルノ映画に出演する。演技の幅は極めて広く、通常の男優はもちろん、動物のオスとの共演もこなす。社会的地位の高い男と関係を持って弱みを握っている。海外版ではベルセッティ邸の書斎に彼女の全裸のポスターがある（日本版では動物のポスターに変更されている）。
モード・ハンソン Maude Hanson (Jane Gennaro)
「チェリーポッパー・アイスクリーム」のオーナーである老婆。大の子ども嫌い。表の顔はおかしなことばかり話す老婆だが、裏の顔は当局がマークする危険人物。トミーが彼女の事業を買い受けてからは、トミーに「アイスクリーム」を売るように指示する。
デロア Delores (Debbie Harry)
タクシー会社「カウフマンズキャブ」でオペレーターをしている女性。同じタクシー会社のVCキャブをライバル視している。
BJスミス BJ Smith(Lawrence Taylor)
アメフトチーム、「バイスシティ・マンバス」の元スター選手。輝かしい戦績を誇るが、相手チームの選手を痛めつけるなどの問題を起こしていた。サンシャイン・オートという自動車販売店を経営していたが、現役復帰のためにトミーに売り渡す。多額の借金を抱えており金の為なら何でもする。
ミスターブラック Mr.Black
ティールに指令を送っている人物。ゲーム内では姿は見せず、電話で仕事を依頼してくる。ティールはトミーによって消されてしまうが、彼はその事実を知らずにトミーに指令を送ってくる。
レオ・ティール Leo Teal
かつてミスターブラックの指令で「仕事」をしていた男。レストランにコックとして勤務していたが、裏路地で取引先との電話中にトミーに消されてしまう。
アーネスト・ケリー Earnest Kelly (George DiCenzo)
リトルハバナの印刷所「プリントワークス」で働く老人。比較的真っ当な内容（新聞・雑誌の印刷など）の仕事を提案するトミーに対して、思い切ったとも言えるような物の「印刷」を提案する。１つ目の最終ミッションでフォレッリファミリーに痛めつけられた。
ドゥエイン Dwaine (Navid Khonsari)
バイスポートのボートヤードで働く整備士。購入時に一瞬だけ登場。『Grand Theft Auto: San Andreas』にも出演している。
ジェスロ Jethro (John Zurhellen)
ドゥエインと同じくバイスポートのボートヤードで働く整備士。購入時に登場。『Grand Theft Auto: San Andreas』にも出演している。
ドナルド・ラブ Donald Love
エイブリーの付き人を務めている見習い。コルテス大佐の船上パーティーに同席していた。台詞がない（トミーに挨拶をしようとしたが、エイブリーに止められている）ため声優はなし。『Grand Theft Auto III』及び『Grand Theft Auto: Liberty City Stories』では自身の興した会社「ラブ・メディア」の社長として登場。
ヴィクター・ヴァンス Victor Vance
ランス・ヴァンスの兄。メンバーが2人しかいない犯罪組織「ヴァンスファミリー」のボス。フォレッリファミリーとの麻薬取引をディアスに襲撃され、命を落としてしまう。『Grand Theft Auto: Vice City Stories』の主人公で、当時に比べて少々頼りない感じになっている。